داستان بازی به ۶ سال پس از رویدادهای پس از نابودی شهر راکون مربوط می‌شود. شخصیت اصلی بازی لیان اسکات کندی است که در سری دوم بازی رزیدنت ایول در کنار کلر ردفیلد بود. در پایان آن بازی، لیان اس. کندی مجبور شد تا برای دولت ایالات متحده کار کند. مدتی بعد و پس از ورود به تیم حفاظت از رئیس جمهور ایالات متحده و خانواده‌اش، باید نخستین مأموریت خود را در قالب این مسئولیت جدید انجام دهد. اشلی گراهام، دختر رئیس‌جمهور آمریکا، توسط گروهی نامشخص ربوده شده‌است. لیان وظیفه دارد او را نجات داده و به وطن بازگرداند. اطلاعات جاسوسی نشان می‌داد که دختری که بسیار شبیه اشلی است در یک دهکده روستایی دیده شده‌است. لیان خود را به این دهکده روستایی بی‌نام در یک قسمت نامشخص در اروپا (در بازی به‌طور صریح نام اسپانیا نمی‌آید ولی بنابر شواهد به احتمال فوق‌العاده زیاد اسپانیا است) می‌رساند و با پیشبرد داستان مشخص می‌شود که گروهی مذهبی به نام «لوس ایلامینادوس» (به فارسی: برترین روشن‌فکران)، اشلی گراهام را ربوده‌است. این گروه مذهبی، برای گسترش پیروان خود از انگل لاس پلاگاس (به فارسی: آفت و بلا) استفاده می‌کرد. کنترل کامل فکر و رفتار هر موجودی که به این انگل مبتلاست، در اختیار رهبران گروه لوس ایلامینادوس خواهد بود. مبتلایان به این انگل، دیگر یک زامبی نیستند؛ آن‌ها لوس گانادوس نام دارند. اسموند سدلر رهبر اصلی این گروه در سدد بود، تا به این وسیله مذهب خود را گسترش دهد و توازن قدرت در دنیا را از دولت آمریکا گرفته و به خود منتقل کند، به همین دلیل گروه مذهبی او دختر رئیس‌جمهور آمریکا را ربودند تا با وارد کردن انگل به بدن او، قدرت خودشان را به رخ دولت آمریکا بکشانند. لیان در ادامه با شخصی به نام لوئیس سرا آشنا می‌شود که پیش از این یک پلیس در شهر مادرید بود، اما اینک به عنوان یک دانشمند برای گروه لوس ایلامینادوس کار می‌کند. البته لوئیس از همکاری با این گروه دست می‌کشد و برای نابودی آن، به لیان کمک می‌کند. سرانجام لیان، اشلی را پیدا می‌کند و به همراه او در تلاش برای خروج از آن مکان برمی‌آید. لیان در جریان تلاش خود، تمام پیروان انگلی این مذهب را به همراه رهبرشان نابود کرده و سرانجام با اشلی به سمت وطن برمی‌گردد. نکته‌های دیگر دربارهٔ داستان این بازی حضور ایدا وانگ و جک کراوزر در بازی است. ایدا همانند داستان رزیدنت ایول ۲ مأموریتی از طرف وسکر داشت. او باید نمونه انگل لاس پلاگاس را برای سازمانی مخفی که برای آن کار می‌کند به دست می‌آورد. او سرانجام موفق به این کار شد؛ پس از نابود شدن سدلر نمونهٔ انگل به دست لیان افتاد اما ایدا با تهدید، آن را از لیان گرفته و سپس فرار می‌کند. جک کراوزر نیز که پیش از این در یک مأموریت در کنار لیان بود، اینک برای سدلر فعالیت می‌کند. او در نهایت پس از چند مبارزه با لیان کشته می‌شود؛ این سرانجام او نبود و کراوزر سرانجام توسط ایدا نابود می‌شود. لوئیس نیز، پس از دراختیار گذاردن قرص‌های مخصوصی به لیان، جان خود را از دست می‌دهد. او به شدت توسط سدلر مجروح شده بود.